Não, a pesquisa de ganho de função não causou a COVID-19

Os morcegos-ferradura, vistos aqui em seu ambiente natural, são abundantes em todo o sul e centro da Ásia, e carregam uma ampla gama de coronavírus. A cepa ancestral, RaTG13, tem uma correspondência de 96% para o SARS-CoV-2, mas faltam algumas partes importantes da sequência genética que levam o SARS-CoV-2 a infectar os seres humanos. Essa importante informação genética existe dentro de vírus encontrados em populações animais relacionadas em toda a natureza. orientalizing/flickr

O SARS-CoV-2 surgiu pela primeira vez em humanos em 2019. Apesar do barulho gerado pelos defensores do vazamento de laboratório, as evidências indicam uma origem natural. No artigo abaixo, Ethan Siegel, PhD em astrofísica e escritor, desce à terra para deixar isso mais claro

No final de 2019, um novo vírus infectou pela primeira vez humanos em Wuhan, na China: o SARS-CoV-2. Esse vírus revelou-se altamente infeccioso, transmitido pelo ar, letal para poucos, mas capaz de causar danos a longo prazo a muitos. Ele é a causa da doença COVID-19 que já infectou pelo menos 700 milhões (talvez bilhões) em todo o mundo.

Em janeiro de 2020, dezenas de infecções se espalharam por vários países, e a resposta global foi insuficiente para evitar uma pandemia. Como resultado, pelo menos sete milhões de pessoas (possivelmente dezenas de milhões) morreram, enquanto dezenas, talvez centenas, de milhões ficaram com sequelas de longo prazo, muitas vezes incapacitantes. Esse novo coronavírus, o SARS-CoV-2, sofreu muitas mutações e continua a ser infeccioso: tanto para humanos como para animais.

Paralelamente, outra praga, uma popular teoria da conspiração, continua a prosperar na mídia e na política: a ideia de que, ao contrário de todas as outras pandemias causadas por vírus, que se originaram naturalmente, esse vírus foi criado em laboratório.

O cerne do argumento é que pesquisadores irresponsáveis, que começaram com um vírus progenitor não infeccioso e não letal, usaram a técnica de pesquisa de ganho de função para criar o SARS-CoV-2, que então infectou alguém dentro do laboratório e se espalhou a partir daí, criando a pandemia de COVID-19 que matou e infectou tantos.

Sendo verdade, implicaria uma conspiração da mais alta ordem. Muitos dos principais cientistas do mundo, nominalmente engajados na pesquisa e prevenção de pandemias, seriam na verdade os culpados por trás da maior pandemia do século até agora. Mas, sendo falso, significa que pessoas inocentes, até mesmo heroicas, estão sendo injustamente atacadas e vilipendiadas por uma acusação completamente infundada e sem mérito.

Felizmente, a ciência aponta muito claramente para uma conclusão: a de uma origem natural para o SARS-CoV-2 e as infecções por COVID-19 que causa em humanos. Eis como sabemos.

Os mercados, como este em Hong Kong, recebem frutas, vegetais, animais e outros produtos derivados para venda de até milhares de quilômetros de distância. Wuhan é a cidade central de todo o centro e sul da China, e as mercadorias, incluindo animais, chegam frequentemente aos mercados locais após viagens superiores a mil quilômetros. Philip Fong/AP

O que é pesquisa de ganho de função?

Vamos começar respondendo a uma pergunta muito básica: o que é essa pesquisa de “ganho de função” que está sendo discutida, por que ela é tão controversa e se a controvérsia é merecida.

Na biologia evolutiva, sem dúvida, a relação mais importante em qualquer organismo vivo é a relação entre estrutura e função. Uma estrutura é literalmente uma parte do organismo: braços, mãos, dedos e órgãos internos são exemplos de estruturas em humanos, mas também inclui estruturas microscópicas, como proteínas spike, locais receptores e locais de clivagem, que aparecem em muitos coronavírus. Se um organismo vai desempenhar uma função, desde humanos abrindo um frasco apertado até vírus entrando e infectando a célula de um organismo hospedeiro, ele precisa de uma estrutura para desempenhar essa função.

À medida que os organismos evoluem ao longo de muitas gerações, eles podem desenvolver novas estruturas, modificar estruturas existentes ou perder certas estruturas, o que pode levar a um ganho de função ou a uma perda de função. Na evolução humana, por exemplo, podemos ver que nossos ancestrais hominídeos tinham mandíbulas mais fortes, mas cérebros menores do que os humanos modernos; O enfraquecimento das mandíbulas de nossos ancestrais representou uma perda de função, mas essa perda de função permitiu que a parte do crânio que contém o cérebro crescesse, permitindo o ganho de função de hominídeos mais inteligentes através da estrutura de cérebros maiores. Ambos os processos ocorrem naturalmente ao longo de muitas gerações, mas estudos de laboratório também são conduzidos com esses objetivos em mente.

Este desenho mostra uma variedade de crânios humanos, de macacos e de símios de uma variedade de espécies existentes. Os macacos mais velhos têm capacidades cranianas e cérebros menores que os humanos, mas mandíbulas, em média, muito mais fortes. Para que cérebros grandes se desenvolvessem, os maxilares precisavam enfraquecer: uma adaptação com perda de função. schinz de Visser, 1845/domínio público

Certas pressões de seleção, por exemplo, podem ser aplicadas a um organismo em laboratório, e isso exigirá que o organismo se adapte – ou seja, se torne capaz de desempenhar uma nova função – para sobreviver. Como esse organismo se adapta para desempenhar essa função, no entanto, não é algo com uma solução única; há muitas adaptações possíveis.

Houve um experimento realizado há quase 20 anos em que eles fizeram isso com uma cultura de bactérias, onde começaram com três culturas idênticas e as colocaram em um ambiente onde sua fonte alimentar normal era escassa, enquanto uma fonte de nutrientes que o organismo estava mal adaptado a consumir era abundante. Os pesquisadores evoluíram as bactérias lentamente, diminuindo gradualmente a fonte de alimento normal enquanto aumentavam gradualmente a fonte de alimento alternativa ao longo de dezenas de milhares de gerações.

Nas três culturas, as bactérias sobreviveram. Mas o que foi notável é que cada uma das três culturas desenvolveu maneiras diferentes de desempenhar a função de metabolizar a fonte alternativa de nutrientes. Todos ganharam função, mas através de estruturas diferentes. É importante ressaltar que todas exibiram adaptações genéticas muito diferentes; seus genomas haviam mudado de maneiras diferentes umas das outras. Em seguida, os pesquisadores pegaram cada uma das três populações e fizeram o inverso: substituindo gradualmente a fonte alternativa de nutrientes pela fonte de nutrientes original. Novamente, ao longo de dezenas de milhares de gerações, cada população evoluiu de forma diferente das outras, com diferentes códigos genéticos subjacentes, mas todas sobreviveram.

Através desse tipo de pesquisa, tanto de ganho de função quanto de perda de função, podemos obter informações sobre como os organismos evoluem para executar determinadas tarefas. Para os vírus, em particular, esse tipo de pesquisa é uma tremenda promessa para nos ensinar a combater, tratar e até prevenir infecções mortais.

A virologista chinesa Shi Zhengli (esq.) dentro do laboratório P4 em Wuhan nesta foto de 2017. O laboratório epidemiológico P4, parte do Instituto de Virologia de Wuhan, é um dos principais centros de investigação sobre coronavírus do mundo. Desde 2020, também tem sido alvo de muitas acusações infundadas sobre biossegurança, investigação secreta, desenvolvimento de armas biológicas e muito mais. Johannes Eisele/AFP

Qual é a alegação feita pelos defensores do vazamento de laboratório?

A alegação é simples: que esse vírus não ocorreu por meio da evolução natural na natureza, e depois se espalhou para a população humana por meio do contato humano-animal. Em vez disso, este vírus surgiu assim:

• começando com um vírus benigno (para humano),
• que foi trazido para o Instituto de Virologia de Wuhan para estudo,
• onde, em seguida, houve pesquisas de ganho de função não relatadas sobre ele,
• o que o tornou mais infeccioso para os seres humanos,
• e então ocorreu um evento de infecção não relatado em que esse vírus realmente infectou um ser humano,
• e então esse humano infectado saiu do laboratório e infectou outros, dando início à pandemia de COVID-19.

Esse é um conto e tanto, mas que você esperaria que as evidências apoiassem ou refutassem em bases científicas.

De acordo com Alina Chan, escrevendo no New York Times, há cinco evidências que os defensores do vazamento de laboratório querem que todos considerem.

1. O vírus semelhante ao SARS, SARS-CoV-2, que causou a pandemia, surgiu em Wuhan: onde está localizado o WIV (que pesquisa vírus semelhantes ao SARS).
2. Um ano antes do surgimento do SARS-CoV-2, o WIV, em colaboração com parceiros sediados nos EUA, propôs a criação de vírus semelhantes ao SARS-CoV-2 através de pesquisa de ganho de função.
3. Os cientistas do WIV realizaram este tipo de trabalho, em condições de baixa biossegurança: condições que não poderiam conter um vírus infeccioso transmitido pelo ar como o SARS-CoV-2.
4. A hipótese de uma origem natural da COVID-19, a partir de um animal no Mercado de Frutos do Mar de Huanan, em Wuhan, não é apoiada pelas evidências.
5. E que a principal evidência que se esperaria ter surgido de um evento de repercussão natural, o hospedeiro animal progenitor do SARS-CoV-2, nunca foi encontrada.

Qualquer tipo de pesquisa que será conduzida com fundos dos EUA ou em instituições sediadas nos EUA tem que atender às regulamentações federais e institucionais, que são rigorosamente aplicadas. Há também, importante, supervisão adicional que é fornecida pelos serviços de saúde ocupacional para garantir que o pessoal de pesquisa esteja seguro, bem como a regulamentação federal e institucional de pesquisas envolvendo animais (por meio do IACUC) e humanos (por meio do IRB). Não há evidências de que qualquer um desses padrões tenha sido violado em conjunto com toda e qualquer pesquisa realizada no Instituto de Virologia de Wuhan. F. Goodrum et al., Journal of Virology/American Society for Microbiology, 2023

Mas será que essas cinco coisas são verdadeiras?

A primeira certamente é: o SARS-CoV-2 surgiu pela primeira vez em Wuhan, e o WIV também está localizado lá.

A segunda é muito enganosa. Sim, houve uma colaboração internacional para investigar as características dos coronavírus que poderiam levar à infecção de humanos, e essa colaboração incluiu parceiros baseados nos EUA. No entanto, eles nunca criaram um vírus potencialmente infeccioso e, importante, a proposta específica de criar um vírus com as características definidoras do SARS-CoV-2 foi rejeitada, e essa pesquisa nunca foi conduzida.

O terceiro ponto é simplesmente falso. Todo o trabalho que foi realizado no WIV foi realizado sob procedimentos de biossegurança padrão para o tipo de trabalho que foi feito, e até passou por uma inspeção internacional. O trabalho que foi realizado também foi incapaz de criar um vírus infeccioso novo como o SARS-CoV-2.

O quarto ponto é tão completamente falso que exige retrocesso. A hipótese de origem do mercado úmido para SARS-CoV-2 é esmagadoramente apoiada pelas evidências. Algumas dessas evidências incluem:

• uma análise crítica de 2023 das evidências para a origem do SARS-CoV-2,
• um estudo separado de 2023 sobre as origens do SARS-CoV-2,
• um estudo de 2023 observando uma escassez de evidências para uma origem de laboratório e levantando preocupações sobre a maneira como os defensores do vazamento de laboratório desinformaram o público sobre a natureza da pesquisa de ganho de função,
• um estudo de 2021 que revisa criticamente a evidência (forte) de uma origem zoonótica para SARS-CoV-2,
• um estudo de 2022 que identifica o mercado atacadista de frutos do mar de Huanan em Wuhan (não o WIV) como o epicentro inicial da pandemia COVID-19,
• e um artigo de 2024 (gratuito) na Revisão Anual de Virologia que conclui “Os dados disponíveis apontam claramente para uma emergência zoonótica natural dentro ou intimamente ligada ao Mercado Atacadista de Frutos do Mar de Huanan, em Wuhan”, observando ainda que nenhuma evidência liga o SARS-CoV-2 ao trabalho de laboratório no WIV.

E o quinto ponto é muito enganador: a maioria das pandemias não tem o “hospedeiro animal progenitor” que causou o transbordamento identificado, então o fato de isso não ter ocorrido para o SARS-CoV-2 é esperado, e não um evidência de que ele não tenha tido uma origem natural.

Cena típica de uma fazenda de peles, mostrando o contato humano-animal. Os animais são frequentemente mortos em massa antes de serem esfolados à mão em uma fazenda de peles ou peles. Esta indústria representa um empreendimento de 61 bilhões de dólares por ano só na China e é uma excelente candidata à propagação zoonótica do SARS-CoV-2 nos seres humanos que ocorreu no Mercado Húmido de Huanan, na China. Viktor Drachev/AFP

Há alguma maneira de saber, com base nas evidências limitadas que temos, se esse vírus surgiu naturalmente ou foi criado, por meio de pesquisas de ganho de função, em um laboratório?

Se quiséssemos provas absolutas, exigiríamos saber tudo. Para provar uma origem natural, o ideal seria identificar o animal exato, como ele foi infectado, com o que foi infectado, como foi transmitido aos humanos e quando, etc. Gostaríamos de identificar o “paciente zero” para COVID-19 e, idealmente, até encontrar um reservatório natural da cepa original do SARS-CoV-2 circulando em uma população selvagem. É improvável que isso seja plausível.

No entanto, se você quisesse simplesmente se convencer – como uma pessoa razoável que estava seguindo todas as evidências disponíveis – de que uma origem natural era enormemente favorecida em relação a uma origem que envolvia pesquisa de ganho de função, a barra de repente fica muito mais baixa. O que você pode fazer é observar o seguinte:

• o genoma da estirpe SARS-CoV-2 original que primeiro infectou humanos,
• o genoma do vírus mais próximo que existia no WIV, antes da pandemia, que poderia ter sido submetido a pesquisa de ganho de função,
• e os genomas de vírus encontrados na natureza que têm características encontradas no SARS-CoV-2 que estão faltando no vírus parente mais próximo que pré-existia no WIV.

Por que? Por causa da forma como a evolução funciona e da forma como os genomas codificam estruturas.

Esta imagem mostra a tabela padrão de códons de RNA, onde são mostrados cada um dos 64 possíveis códons de três pares de bases envolvendo bases U, C, A e G. Esses códons codificam aminoácidos, bem como as informações para começar (⇒) ou terminar (Stop) codificando uma proteína específica desses aminoácidos. Observe a importante característica da redundância da tabela, pois existem apenas 20 aminoácidos para 64 códons. Tabelas de códons de DNA e RNA/Wikipédia em inglês

Existem apenas cinco pares de bases que aparecem nos genomas de organismos vivos: A, C, T e G para organismos (como humanos) com genomas baseados em DNA, e A, C, U e G para organismos (como coronavírus) com genomas baseados em RNA. São necessários três pares de bases consecutivos para codificar um aminoácido, onde cada conjunto triplo de pares de bases forma o que é conhecido como códon. Existem 64 códons possíveis para 20 a 22 aminoácidos, o que significa que os códons são redundantes. E, finalmente, ao codificar a sequência genética de muitos aminoácidos seguidos – começando com um códon “start” e terminando com um códon “stop” – os organismos vêm com as instruções para produzir proteínas, incluindo as proteínas que compõem suas várias estruturas de desempenho funcional.

Se você estiver conduzindo pesquisas de ganho de função em um laboratório, a estrutura que você forma provavelmente será muito diferente das estruturas que existem na natureza, mesmo que elas desempenhem funções semelhantes. No entanto, mesmo no caso de as estruturas codificadas por meio de reprodução natural e de pesquisa de ganho de função resultarem de sequências de proteínas idênticas, as sequências genéticas que codificaram essas estruturas teriam que ser diferentes. Estas proteínas-chave têm mais de 100 aminoácidos. Mesmo que houvesse apenas duas maneiras de codificar cada aminoácido, isso significaria que as chances de obter sequências idênticas eram de 1 em 2¹⁰⁰, ou dezenas de milhares de vezes piores do que suas chances de ganhar na loteria três vezes seguidas. Assim como as colônias de bactérias inicialmente idênticas submetidas às mesmas pressões de seleção, a evolução nunca funciona exatamente da mesma maneira duas vezes.

O vírus SARS (laranja) tem uma estrutura semelhante a uma coroa, o que significa que faz parte da família coronavírus de doenças. O novo coronavírus SARS-CoV-2, também conhecido como o vírus que causa a COVID-19 nos seres humanos, é a maior, mais letal e prejudicial nova pandemia a atingir o planeta Terra desde o início do século XXI. Apesar de ter uma sequência genética de apenas cerca de 30.000 pares de bases, este vírus matou mais de 7 milhões de pessoas desde 2020, com muitas estimativas para o número real de mortes subindo para dezenas de milhões. NIH

O que está escrito no genoma do SARS-CoV-2?

O vírus mais próximo conhecido por estar no WIV antes do início da pandemia é um vírus de morcego conhecido como RaTG13, que é 97% idêntico ao genoma do SARS-CoV-2. (De ~30.000 pares de bases em seu genoma, apenas cerca de 1000 pares de bases são diferentes do SARS-CoV-2.) Uma grande diferença entre RaTG13 e SARS-CoV-2 pode ser vista na seção da proteína spike dos vírus, onde, em particular, o domínio receptor-ligador (RBD) dos dois vírus mostram uma diferença significativa (~10% ou mais) entre si ao longo de um período do genoma que codifica cerca de 300 aminoácidos.

Em setembro de 2021, um estudo foi postado e, em fevereiro de 2022, publicado na Nature onde foram identificados 46 novos vírus de morcegos coletados em locais no Laos perto do rio Mekong (entre julho de 2020 e janeiro de 2021, bem após o início da pandemia), três dos quais agora são conhecidos como BANAL-20-52, BANAL-20-103 e BANAL-20-236.

Todos os três contêm parte do RBD, e BANAL-20-52 contém todos os RBD, que são uma combinação do tipo “arma fumegante” para o SARS-CoV-2 exatamente da maneira que o RaTG13 não é. Como os vírus podem trocar pedaços de RNA uns com os outros através do processo de recombinação, isso nos ensina que RaTG13 e BANAL-20-53 são provavelmente primos: um do outro e também do SARS-CoV-2.

A ideia central da hipótese do vazamento do laboratório, o vírus ter se espalhado do Instituto de Virologia de Wuhan, só é possível se o vírus que deu origem ao SARS-CoV-2 estivesse realmente dentro do próprio instituto. Se o vírus se originou naturalmente, com partes dele encontradas em animais que estavam localizados em uma população selvagem no Laos, como indica o sequenciamento genético descoberto em 2021, a hipótese de vazamento em laboratório é descartada como uma possibilidade. Você não pode criar algo através da pesquisa de ganho de função que terá um código genético idêntico a algo que surgiu na natureza através de processos naturais como a recombinação. S. Temmam et al., Nature, 2022

No SARS-CoV-2, temos um organismo com um genoma muito relacionado com dois tipos de estirpe do coronavírus: a estirpe RaTG13 e as várias estirpes BANAL-20. A cepa RaTG13 contém muitos elementos do SARS-CoV-2, mas falta seções críticas, incluindo o local do domínio de ligação do receptor (RBD) na proteína spike. Por outro lado, as cepas BANAL-20 também contêm muitos elementos de SARS-CoV-2, e contém o local RBD na proteína spike, com BANAL-20-52 combinando a totalidade da sequência da proteína spike melhor do que RaTG13 e com BANAL-20-103 combinando os primeiros ~5000 genes na sequência muito melhor do que RaTG13 e ainda melhor do que BANAL-20-52.

Assim como a genética nos ensina o quanto estamos intimamente relacionados com os vários membros da nossa família, também nos ensina o quão intimamente as várias estirpes de vírus estão relacionadas entre si. Embora os vírus não se reproduzam sexualmente como os humanos, eles se envolvem em recombinação, o que permite que partes da sequência de um vírus “troquem” com a sequência de outro vírus. O fato de que um vírus de pangolim tenha um domínio de ligação ao receptor ACE2 muito semelhante ao SARS-CoV-2 não é surpreendente porque os vírus não passam apenas de animal para humano e vice-versa, mas também de animal para animal. Na verdade, os beta-coronavírus relacionados ao SARS são conhecidos por serem altamente promíscuos nesse aspecto, sofrendo facilmente recombinação com outros vírus circulantes, o que explica por que o SARS-CoV-2 parece conter características que melhor correspondem às dos vírus encontrados em vários vírus diferentes, linhagens evolutivas desconectadas.

Este diagrama codificado por cores representa 15 fragmentos recombinantes de vários beta coronavírus relacionados à SARS em comparação com o genoma original do SARS-CoV-2 que primeiro infectou humanos. Várias estirpes diferentes mostram uma “melhor correspondência” para uma variedade destes 15 fragmentos, indicando uma origem baseada em recombinação para o SARS-CoV-2 e refutando a viabilidade de uma criação em laboratório através de pesquisa de ganho de função. S. Temmam et al., Nature, 2022

Conclusões

Simplificando, se o SARS-CoV-2 surgisse por recombinação frequente por meio do contato com animais portadores de vírus comuns na natureza, esperaríamos que ele exibisse uma mistura de segmentos do genoma compartilhados entre ele e vários de seus primos próximos. No entanto, se o SARS-CoV-2 surgisse por meio de manipulação em laboratório, como por meio de pesquisas de ganho de função, esperaríamos uma correspondência próxima a uma e apenas uma cepa “inicial”, com o restante do genoma não conseguindo corresponder a nenhuma outra cepa selvagem. A descoberta de que o SARS-CoV-2 realmente tem o que os biólogos chamam de genoma em mosaico deixa bem claro que ele não poderia ter surgido por meio da manipulação laboratorial de uma cepa inicial, única, por meio de pesquisa de ganho de função ou de outra forma.

Em 2021, a mesma Alina Chan que escreveu o artigo do NYT disse o seguinte:

“Tenho dias em que acho que isso pode ser natural. E se é natural, então eu fiz uma coisa terrível porque coloquei muitos cientistas em um lugar muito perigoso ao dizer que eles poderiam ser a fonte de um acidente que resultou na morte de milhões de pessoas. Eu me sentiria péssimo se fosse natural e fizesse tudo isso.”

Seguindo as evidências, aprendemos que é exatamente o caso. É natural. Os padrões de recombinação observados que existem no genoma do SARS-CoV-2 devem ter sido deixados para trás por eventos de recombinação entre linhagens parentais na natureza: onde todas essas cepas virais diferentes foram capazes de se encontrar e cruzar. É importante ressaltar que esses padrões que estão escritos no genoma do SARS-CoV-2 não podem ser produzidos, simulados ou falsificados por qualquer meio em um ambiente de laboratório.

Dadas essas informações, e o fato de que essas informações já têm quase três anos completos, já passou da hora de superar a teoria da conspiração em constante mudança da hipótese de vazamento de laboratório e abraçar a realidade. O genoma do SARS-CoV-2 demonstra que tem uma origem natural, quer encontremos o vírus original numa população selvagem de animais ou não. A desinformação que está sendo espalhada, e os cientistas sendo vilipendiados, sobre a pesquisa de ganho de função não tem base na realidade. Muitos cientistas estão, e estão há alguns anos, em um local muito perigoso devido aos defensores da hipótese de vazamento de laboratório, pois estão sendo acusados de criar um acidente que iniciou a pandemia de COVID-19 quando, na verdade, eram os proverbiais bombeiros trabalhando para extingui-la. É hora de substituir nossos medos conspiratórios por verdades científicas e investir recursos onde eles pertencem: em cientistas que trabalham para entender o Universo como ele é e para ajudar a humanidade a lidar com a realidade fria e dura que todos enfrentamos.

O autor agradece ao Dr. Philipp Markolin por seu artigo esclarecedor sobre este tópico.

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